Кинуреновая кислота: Кинуреновая кислота — это… Что такое Кинуреновая кислота?
Содержание
Kynurenic Acid (KYNA) — Кинуреновая кислота
Московский государственный университет
Исследовательский центр им.Алмазова
НЦ вирусологии и биотехнологии «Вектор»
Институт медико-биологических проблем РАН
Институт Цитологии и Генетики СО РАН
Институт физиологии им. Павлова
Сеченовский Университет
МНТК Микрохирургии глаза им.Федорова
МФТИ
Институт экспериментальной медицины
Исследовательский центр им. Дмитрия Рогачева
НИЦ Курчатовский институт
Петербургский институт ядерной физики им. Б.П.Константинова
НИИ глазных болезней им. Гельмгольца
НЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им.Кулакова
ИЭФБ РАН им.Сеченова
Национальный исследовательский университет Лобачевского
Томский научный исследовательский медицинский центр
Казанский Федеральный Университет
СЗГМУ им.Мечникова
Балтийский федеральный университет
Научный центр неврологии
Северо-Кавказский федеральный университет
Дальневосточный федеральный университет
ФНКЦ физико-химической медицины
ФНКЦ реаниматологии и реабилитологии
Сибирский федеральный университет
Институт биологии гена РАН
ФИЦ Питания и биотехнологий
Сибирский медицинский университет
Институт биофизики клетки РАН
НИПИ им. Бехтерева
Институт Фундаментальных Проблем Биологии РАН
Институт токсикологии ФМБА России
НИИ Акушерства и гинекологии им. Отта
НИИ Психического здоровья
РМАПО
Красноярский медицинский университет им. Войно-Ясенецкого
Алтайский медицинский университет
Ниармедик
Волгоградский медицинский университет
Новосибирский медицинский университет
РНИОИ
ИБХ РАН им. акад. Шемякина и Овчинникова
Петровакс Фарм
Южно-Уральский государственный университет
ПИМУ
ФНЦ Пищевых систем им.Горбатова РАН
Группа фотоиндуцированных процессов
Эффективная защита хрусталика человека от УФ излучения
Кинуренин и его производные – это молекулы с небольшой молекулярной массой, содержащиеся в хрусталике глаза человека. В водных растворах они демонстрируют эффективный и быстрый переход из оптически возбужденного состояния (S1) в основное (S0) с крайне малым выходом реакционно активных частиц, такие как триплетные состояния и радикалы. Тем самым, они выполняют функцию молекулярных УФ фильтров, предотвращая ткани глаза от фотоповреждений. Однако, до недавнего времени механизмы этой эффективной защиты оставались неизвестными.
Впервые механизмы переходов S1->S0 были изучены для кинуренина и его различных производных. Эксперименты были проведены совместно с лабораторией Prof. Eric Vauthey, University of Geneva, Switzerland. Было показано, что в случае кинуренина ключевой особенностью быстрого перехода является наличие межмолекулярных водородных связей между молекулой кинуренина и молекулами растворителя. В отсутствии межмолекулярных водородных связей кинуренин становится эффективным фотосенсибилизатором, способным фотоиндуцировать повреждения белков.
Часть продуктов термического разложения кинуренина тоже обладают быстрым переходом S1->S0, однако с другими механизмами. Например, в случае ксантуреновой кислоты, этот переход происходит за счет таутомерных преобразований с участием молекул растворителя. Дезаминированный кинуренин демонстрирует быстрый переход S1->S0, эффективность которого практически не зависит от свойств растворителя. Квантово-механические расчеты, проведенные Prof. Enrico Benassi показали, что этот переход происходит за счет конического пересечения термов возбужденного и основного состояний. Таким образом, кинуренины обладают различными механизмами трансформации энергии фотонов в тепло без инициирования фотохимических реакций.
Фотохимия кинуренинов
Белки хрусталика глаза не обновляются на протяжении всей жизни индивида и с возрастом накапливают различные модификации. Одним из источников таких модификаций являются реакции под действием света. Несмотря на эффективную УФ защиту, кинуренин и ряд его продуктов способны инициировать фотохимические реакции, хоть и с малым выходом. На временной шкале в несколько десятилетий эти фотоиндуцированные реакции могут давать существенный вклад в общую модификацию белков. Целью этих исследований является установление механизмов, динамики и продуктов реакций фотоиндуцированной модификации белков хрусталика.
Эксперименты были выполнены с помощью кинуреновой кислоты, одного из самых фотохимически активных продуктов распада кинуренина. Было впервые показано, что кинуреновая кислота может индуцировать две модификации, очень важные с точки зрения деградации белков – окисление аминокислотных остатков триптофана и тирозина, а также ковалентная сшивка по тем же аминокислотным остаткам. Обе эти модификации предрасполагают белки к дальнейшим модификациям, приводящим к потере водорастворимости и выпадению в осадок. Механизмы этих радикальных реакций остаются во многом неизвестными и на сегодняшний день являются основным направлением деятельности группы.
Динамические свойства мембран клеток хрусталика
Впервые была измерена вязкость внутри мембран клеток хрусталика при различных температурах методом флуоресцентной время-разрешенной микроскопии с использованием «молекулярных роторов» — флуоресцентных зондов, чувствительных к вязкости своего окружения. Эксперименты были проведены в лаборатории Dr Marina Kuimova, Imperial College, UK. Полученные результаты показали беспрецедентно высокую упорядоченность и самые высокие значения вязкости внутри мембран живых клеток (1000 сП при 37°С, 2100 сП при 20°С и 3500 сП при 8°С), среди изученных на сегодняшний день. Это указывает на то, что любые нарушения в структуре мембран клеток хрусталика в результате нормального старения или развития катаракты могут играть важную роль в транспорте веществ хрусталика и усугублять развитие патологических процессов внутри хрусталика.
Люминесценция примесно-вакансионных центров в алмазах
Впервые были получены спектры фотоэмиссионного возбуждения (идентичны спектрам оптического поглощения) для синтетических алмазов, содержащие примесно-вакансионные центры, а именно, кремний-вакансия (SiV) и германий-вакансия (GeV), при низких температурах. Сравнение со спектрами эмиссии показало наличие двух эффектов, существенно нарушающих зеркальную симметрию спектров эмиссии и возбуждения: (а) дефекта частоты и (б) ангармонических взаимодействий между примесным атомом и кристаллической решеткой алмаза в фотовозбужденном состоянии. Природа этих эффектов в настоящее остается во многом неясной, однако полученные результаты открывают обширную область для новых исследований в области физики конденсированного состояния.
Люминесценция кристаллов органических соединений
Подробно исследованы спектральные и фотофизические свойства кристаллических комплексов 2,1,3-бензотиадиазола и его производных с цинком, которые являются перспективными соединениями для создания новых поколений экранов и дисплеев. Полученные результаты показывают, что эмиссия фотонов преимущественно осуществляется с краев этих кристаллов, а также дефектов, образующихся при кристаллизации и присутствующих в малых количествах на поверхности кристаллов. Эти центры эмиссии обладают различными и сильно отстоящими друг от друга полосами эмиссии. Однако их одновременное излучение приводит к эмиссии в широком диапазоне, простирающемуся от ближнего УФ до ближнего ИК (так называемый «белый свет»). Разработка методов контроля за кристаллизацией этих соединений может привести к созданию соединений с контролируемой шириной спектра эмиссии.
A High-performance Liquid Chromatography Measurement of Kynurenine and Kynurenic Acid: Relating Biochemistry to Cognition and Sleep in Rats
Для надежной оценки КИНА в мозге после периферических Кинуренин администрации важно сочетать и интерпретировать биохимических и функциональных экспериментов. Здесь мы представляем подробный протокол, который позволяет новым пользователям устанавливать эффективные методы для измерения Кинуренин плазмы и мозг КИНА крыс. Измерение Кинуренин в плазме подтвердил Точная инъекция и измерение метаболит KYNA подтверждает de novo синтеза в головном мозге. Существует несколько преимуществ описанных флуориметрический метода ВЭЖХ, адаптированный Сибата18, чтобы derivatize KYNA присутствии Zn2 +, включая способность точно обнаруживать эндогенного количество KYNA в мозге в диапазоне наномолярных . Кроме того метод был адаптирован для обнаружения bioprecursor Кинуренин в плазме в пределах всех, регулируя флуориметрический волны возбуждения и выбросов, как описано в протоколе.
Важнейшие шаги в рамках протокола, такие как определенное время между режимом и эвтаназии, описаны точно определить время курс формирования КИНА в мозг Руководство дизайн и анализ поведенческих и сон бодрствование мониторинг экспериментов. Гиппокампа опосредованной обучения была оценена с помощью пассивного избежания парадигмы и сон бодрствование анализ был проведен с телеметрическим записи данных ЭЭГ/ГРП. Как мы определили, что уровни КИНА мозга были высокие впрыск 2 h, мы приурочен поведенческая парадигма учебной сессии соответственно, так что приобретение в пассивной избежания задаче произошла, когда КИНА уровни были высокими, в ZT 2. Кроме того мы также посвящены анализ поведения сон бодрствование критических ZT 0 ZT 2 временные сроки, в течение которого КИНА уровни были высокими в головном мозге. Вместе взятые, тщательно продуманная экспериментальный дизайн позволило нам преодолеть вместе выводы из биохимических и функциональных эксперименты, представляя КИНА как модулятор познания и сон бодрствование поведение11.
Ряд ограничений должны рассматриваться в протоколе описаны. Для стимулирования внутреннего производства КИНА, прямой bioprecursor Кинуренин периферически вводили крысам. Кинуренин легко пересекает blood — brain барьер и стимулировали КП метаболизм происходит в различных регионах мозга2. Мы в настоящее время сосредоточена на высоте в производных экзоцитоз КИНА в гиппокампе; Однако важно учитывать, что системные инъекции Кинуренин также поднять метаболитов нейротоксическое филиал КП, включая 3-hydroxykynurenine (3-HK) и quinolinic кислоты. Дразнить части эффекты, вызванные на возвышенностях в 3-HK по сравнению с тех, которые вызваны KYNA фасады, методология должна быть скорректирована. Кроме того perfuse высот в КП метаболизм во всем мозг11 обеспечивает ограниченное понимание конкретных мозга регионов, которые посредничество изменения в поведении.
При проектировании поведенческих эксперимент, описанные здесь, мы оптимизировали пассивной избежания парадигмы в отношении существующих методов, как описано в деталях, заниматься гиппокампа опосредованной контекстной памяти. Памяти состоит из трех основных подпроцессов: кодирование, консолидации и поиска. Оптимальные условия для консолидации процессов памяти происходят во время сна, когда вновь кодируются памяти интегрирован в долгосрочного хранения19,20. Исследования на грызунах сосредоточена на узких время windows памяти консолидации и определили что памяти появляется наиболее чувствительными, когда сон задерживается после приобретения, мы решили поднять Кинуренин и формирование KYNA в мозг во время этой чувствительной окно времени, влияющих на приобретение и консолидации, чтобы проверить гипотезу этой статьи. Мы сделали не, однако, проверить настоящее время поиска памяти повлияло Кинуренин фасады, как ранее показанного21. Критически важно также рассмотреть области мозга, занимающихся грызунов для выполнения задачи. Для этого исследования, мы были в основном заинтересованы в роли гиппокампа в модуляции познания, модификации протокола может быть полезным для подопытных животных в альтернативных поведенческих парадигм, которые показали, чтобы быть затронуты острый Кинуренин задачи, такие как страх кондиционирования и рабочей памяти задачи2,,78,9,10.
Кроме того вместо системного инъекции Кинуренин поднять мозга КИНА, альтернативные стратегии для рассмотрения включают прямое вливание КИНА в области интересов или целенаправленных ингибирование синтеза фермента KAT II, фармакологические инструменты или молекулярные подходы нокдаун в конкретных мозга, чтобы проверить механистический гипотезы. Хотя эти подходы могут также внедрять потенциально инвазивных процедур, которые самостоятельно влияют на функциональные измеряемых исходов, крайне важно для проектирования экспериментов с условия оптимального управления.
И наконец сна, запись ЭЭГ/ГРП протокол, в описанный здесь имеет преимущество телеметрии, а не привязал, устраняя электрические помехи, движение артефакты и риск травмы в животное, потянул привязанный кабели. Физический размер и легкий вес телеметрические устройства, и его размещение подкожно, вместо внутрибрюшинно Рат оптимизировать послеоперационного восстановления, позволяет беспроводной записей, которые захватить натуралистический сон бодрствование поведение с бесплатной диапазон движения. Однако важным соображением при использовании телеметрической системы является ограниченной способности записи из кратные каналов одновременно. Текущей парадигмы пары одного канала ЭЭГ и один канал ГРП и позволяет для озвучивания REM, NREM и пробуждения поведение.
Сочетание методов, описанных в настоящее время обеспечивает проницательность в поведенческих и биохимических анализов для уточнения функциональных результатов на высоте Кинуренин. Эти протоколы продемонстрировать взаимосвязь между КП, познания и сна, ранее неисследованных динамичной. Используя подробные экспериментальные методы, предоставляемые здесь повысит научного понимания функциональных последствий Кинуренин и KYNA нейробиологии в животных. В конечном итоге продолжение работы в этой области может привести к новые терапевтические подходы для облегчения исходы людей борьба с психиатрических беспорядков и нарушения сна.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Расширенный анализ мочи на органические кислоты (60 показателей) за 5730 руб.
[06-224] Расширенный анализ мочи на органические кислоты (60 показателей)
Array
(
[_wp_page_template] => Array
(
[0] => default
)
[_vc_post_settings] => Array
(
[0] => a:1:{s:10:»vc_grid_id»;a:0:{}}
)
[art] => Array
(
[0] => [06-224]
)
[sostav] => Array
(
[0] =>
)
[podgotovka] => Array
(
[0] =>
- Исключить из рациона алкоголь в течение 24 часов до исследования.
- Исключить (по согласованию с врачом) прием мочегонных препаратов в течение 48 часов до сбора мочи.
)
[srok] => Array
(
[0] => до 8 суток
)
[usl_vzyatie] => Array
(
[0] =>
)
[kr_opis] => Array
(
[0] => Определение концентрации органических кислот в моче (метилмалоновой, фумарововой, изовалериановой и многих других), используемое для диагностики врождённых органических ацидемий (ацидурий).
Состав комплекса: 3-Гидрокси-3-метилглутаровая кислота (меглутол) • 3-Гидроксимасляная кислота • 4-Метил-2-оксовалерьяновая кислота (2 -кетоизокапроевая кислота) • Адипиновая кислота (гександиовая кислота, Е355) • Бензойная кислота (драциловая кислота, E210) • Гиппуровая кислота (N-бензоилглицин) • Изолимонная кислота (изоцитрат) • Квинолиновая кислота (хинолиновая; 2,3-пиридиндикарбоновая кислота) • Кинуреновая кислота • Креатинин • Ксантуреновая кислота (8-гидроксикинуреновая кислота) • Лимонная кислота (цитрат, Е330) • Малоновая кислота (пропандиовая кислота) • Метилгиппуровые кислоты, сум. • Метилмалоновая кислота • Молочная кислота (лактат, E270) • Оротовая кислота (пиримидин-4-карбоновая кислота) • пара-Гидроксифенилмолочная кислота • Пиколиновая кислота • Пировиноградная кислота (пируват) • Пироглутаминовая кислота (5-оксопролин) • Субериновая кислота (пробковая, октандиовая кислота) • Трикарбаллиловая кислота (1,2,3-пропантрикабоксиловая) • Формиминоглутаминовая кислота • Фумаровая кислота (болетовая кислота, E297) • цис-Аконитовая кислота (пропилентрикарбоновая) • Этилмалоновая кислота (2-карбоксимасляная кислота) • 2-Гидрокси-2-метилбутандиовая кислота (лимонно-яблочная кислота) • 2-Гидрокси-3-метилбутановая кислота (2-гидроксиизовалериановая кислота) • 2-Гидроксимасляная кислота (2-гидроксибутановая кислота) • 2-Кетоглутаровая кислота (2-оксоглутаровая кислота) • 2-Кетоизовалериановая кислота • 2-Метилглутаровая (2-метилпентандиовая кислота) • 3-Гидроксиизовалериановая кислота (3-гидрокси-3-метилбутановая кислота) • 3-Индолилуксусная кислота (гетероауксин) • 3-Метил-2-оксовалерьяновая кислота (3-метил-2-оксопентановая кислота) • 3-Метилглутаровая кислота (3-метилпентандиоевая кислота) • 3-Метилкротонилглицин • 3-Фенилмолочная кислота (2-гидрокси-3-фенилпропионовая кислота) • N-Ацетил-L-аспартиковая кислота (N-ацетил-L-аспартат) • Ацетоуксусная кислота (3-кетомасляная кислота, ацетоацетат) • Винная кислота (диоксиянтарная, тартаровая, Е334) • Гиппуровая кислота (N-бензоилглицин) • Гликолиевая кислота (гидроксиуксусная кислота) • Глицериновая кислота (2,3-дигидроксипропановая кислота) • Глутаровая кислота (пентандиовая кислота) • Гомогентизиновая кислота (2,5-дигидроксифенилуксусная кислота, мелановая кислота) • Изовалерилглицин (N-изопентаноилглицин) • Кофейная кислота (3,4-дигидроксикоричная, 3,4-дигидроксибензенакриловая) • мета-Метилгиппуровая кислота • Метилгиппуровые кислоты, сум • Метилянтарная кислота (пиротартаровая кислота) • Миндальная кислота (фенилгликолевая кислота) • Миндальная кислота (фенилгликолевая кислота) • орто-Гидроксифенилуксусная кислота • орто-Метилгиппуровая кислота • пара-Гидроксибензойная кислота (пара-карбоксифенол) • пара-Гидроксифенилпировиноградная кислота • пара-Метилгиппуровая кислота • Себациновая кислота (декандиовая кислота) • Фенилглиоксиловая кислота (бензоилмуравьиная) • Фенилглиоксиловая кислота (бензоилмуравьиная) • Щавелевая кислота (этандиовая, оксаловая кислота) • Яблочная кислота (малат, оксиянтарная кислота, Е296) • Янтарная кислота (сукциновая кислота, сукцинат, Е363)
)
[tsena_k] => Array
(
[0] => 5730
)
[tsena_a] => Array
(
[0] => 5730
)
[tsena_pz] => Array
(
[0] => 5730
)
)
Клинические исследование Синдром дефицита внимания и гиперактивности — Реестр клинических исследований
Группа СДВГ
1. Критерии включения
Пациенты с СДВГ могут быть включены в это исследование, только если они соответствуют всем следующие критерии:
1. Пациенты будут амбулаторными в возрасте от 7 до 18 лет.
2. Пациенты с СДВГ должны соответствовать требованиям Руководства по диагностике и статистике психического здоровья. расстройства, 5-е издание (DSM-V) критерии диагностики заболеваний, оцененные клиническая оценка исследователя, а также подтвержденная китайской версией Таблицы по аффективным расстройствам и шизофрении для школьников Детская эпидемиологическая версия (K-SADS-E).
3. Пациенты должны иметь общий показатель клинических впечатлений-СДВГ-тяжесть (CGI-ADHD-S). > 4 на исходном уровне.
4. Пациенты не должны иметь отношения к психотропным препаратам. Пациенты будут считаться без лекарств, если они никогда не получали лекарств, специально предназначенных для лечения СДВГ.
5. Пациенты и родители (или законные представители) должны иметь степень понимание, достаточное для того, чтобы надлежащим образом общаться с следователь.
6. По мнению исследователя, пациенты должны обладать нормальным интеллектом. Нормальный интеллект определяется как достижение 80 или более баллов при тестировании IQ. администрируется.
7. Пациенты должны быть признаны исследователем как надежные для сохранения записи в клинику и все тесты, в том числе нейропсихологические тестирование и венепункции.
2. Критерии исключения
Пациенты будут исключены из исследования, если они соответствуют любому из следующих критериев:
1. Пациенты с шизофренией, шизоаффективным расстройством в анамнезе или в прошлом, органический психоз, биполярное расстройство I или II, аутизм или расстройство аутистического спектра. Другие коморбидные психические расстройства не исключены, если симптомы СДВГ являются основной источник нарушения для пациента.
2. Пациенты, в анамнезе которых имелись судороги (кроме фебрильных судорог) или пациенты, принимающие противосудорожные препараты для контроля приступов.
3. По мнению исследователя, пациенты подвергаются серьезному суицидальному риску.
4. Пациенты, злоупотреблявшие алкоголем или наркотиками в течение последних 3 месяцев или в настоящее время употребляет алкоголь, наркотики или любые описанные или продаваемые без рецепта прием лекарств способом, который следователь считает показателем злоупотребления.
5. Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями или другими состояниями, которые могут усугубляться учащение пульса или повышение артериального давления.
6. Пациенты, которые могут нуждаться в китайской медицине или пищевых добавках, деятельность центральной нервной системы.
Кинуреновая кислота поможет отказаться от марихуаны?
Найдено средство от марихуановой зависимости
Кирилл Стасевич, Компьюлента
Марихуана, пожалуй, единственный наркотик, которому нашли применение в медицине: было показано, что её самое известное «действующее вещество», тетрагидроканнабиноид, помогает при хронических и фантомных болях и при некоторых психоневрологических заболеваниях. Кроме того, некоторые другие каннабиноиды деятельно участвуют в терапии эпилепсии и даже могут препятствовать ожирению и диабету.
Однако даже при медицинском использовании марихуана может вызвать привыкание: человек начинает «употреблять» больше, чем надо, и даже тогда, когда не надо. Справиться с этим «побочным эффектом» должны помочь результаты, полученные в Национальном институте наркозависимости и Медицинской школе Мэрилендского университета (оба – США). Как известно, марихуана, подобно никотину и опиатам, вызывает эйфорическое удовольствие, действуя на дофаминовую систему. Нейромедиатор дофамин используется нейронами центра удовольствия, и чем выше его уровень, тем сильнее приятные ощущения; наркотик же как раз и вызывает повышение уровня нейромедиатора.
С другой стороны, некоторое время назад Роберт Шварц (Robert Schwarcz) из Мэрилендского университета и его коллеги выяснили, что дофаминовая активность мозга сильно зависит от кинуреновой кислоты. Оставалось посмотреть на то, как кинуреновая кислота будет влиять на эффект от марихуаны. Результаты этих опытов исследователи описывают на страницах Nature Neuroscience (Justinova et al., Reducing cannabinoid abuse and preventing relapse by enhancing endogenous brain levels of kynurenic acid).
Учёные использовали вещество, повышающее уровень кинуреновой кислоты в мозге, и когда это вещество давали мышам после дозы тетрагидроканнабинола, то специфическая дофаминовая активность в центрах удовольствия у животных была не такой высокой. То есть кинуреновая кислота подавляла взаимодействие нейронов удовольствия с дофамином, связываясь, по-видимому, с теми же рецепторами, которые предназначены у клеток для этого нейромедиатора.
Ещё более впечатляющими оказались результаты поведенческих экспериментов, когда обезьян подсаживали на тетрагидроканнабинол. У животных в клетке был рычаг, который они могли нажимать и получать порцию наркотика – и приматы доходили до настоящего остервенения, нажимая на волшебную кнопку едва ли не ежесекундно. Однако после порции вещества, поднимающего уровень кинуреновой кислоты, потребление тетрагидроканнабинола падало на 80%.
В другом эксперименте обезьянам уменьшали дозу наркотика, которую те получали с каждым нажатием на рычаг. В итоге животные вовсе переставали нажимать на рычаг, но в этот момент им вдруг вводили порцию тетрагидроканнабинола. И обезьяны тут же вновь принимались давить на кнопку. Но если перед этим у них повышали уровень кинуреновой кислоты, рецидива не было, и после случайной порции наркотика зависимость не воскресала.
Открытое средство потенциально вполне способно освободить от зависимости, причём не только от марихуановой, но и от никотиновой, и вообще от любой, которая возникает из-за прилива дофамина в мозге. При этом, надо понимать, на медицинские свойства марихуаны такое лекарство влиять не должно, хотя это требует дополнительной проверки. И такая же проверка понадобится для оценки вероятности побочных эффектов от кинуренового лекарства: мозг, особенно человеческий, – система сложная, дофамин используется не только в центре удовольствия, и кто знает, как скажется повышение уровня кинуреновой кислоты на остальных функциях нервной системы…
В скором будущем избавиться от тяги к марихуане можно будет куда более безобидным способом
Подготовлено по материалам Смитсоновского института: Is This Chemical a Cure For Marijuana Addiction?
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
15.10.2013
Роль кинуренинов в регуляции поведения и процессов памяти у дрозофилы
Aarsland, T. I., Landaas, E. T., Hegvik, T. A. et al. (2015) Serum concentrations of kynurenines in adult patients with attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD): A case-control study. Behavioral and Brain Functions, vol. 11, article 36. DOI: 10.1186/s12993-015-0080-x (In English)
Ackerman, S. L., Siegle, R. W. (1986) Chemically reinforced conditioned courtship in Drosophila: responses of wild-type and dunce, amnesiac and don giovanni mutants. Journal of Neurogenetics, vol. 3, no. 2, pp. 111–123. PMID: 3083073. (In English)
Badawy, A. A. (2017) Kynurenine pathway of tryptophan metabolism: Regulatory and functional aspects. International Journal of Tryptophan Research, vol. 10, pp. 1–20. DOI: 10.1177/1178646917691938 (In English)
Bailey, C. H., Bartsch, D., Kandel, E. R. (1996) Toward a molecular definition of long-term memory storage. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 93, no. 24, pp. 13445–13452. PMID: 8942955. DOI: 10.1073/pnas.93.24.13445 (In English)
Bryleva, E. Y., Brundin, L. (2016) Kynurenine pathway metabolites and suicidality. Neuropharmacology, vol. 112, pt. B, pp. 324–330. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2016.01.034 (In English)
Campbell, B. M., Charych, E., Lee, A. W., Moller, T. (2014) Kynurenines in CNS disease: Regulation by inflammatory cytokines. Frontiers in Neuroscience, vol. 8, no. 12. DOI: 10.3389/fnins.2014.00012 (In English)
Ceresoli-Borroni, G., Guidetti, P., Amori, L. et al. (2007) Perinatal kynurenine 3-hydroxylase inhibition in rodents: Pathophysiological implications. Journal of Neuroscience Research, vol. 85, no. 4, pp. 845–854. PMID: 17279543. DOI: 10.1002/jnr.21183 (In English)
Christen, S., Peterhans, E., Stocker, R. (1990) Antioxidant activities of some tryptophan metabolites: Possible implication for inflammatory diseases. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 87, no. 7, pp. 2506–2510. PMID: 2320571. (In English)
Colin-Gonzalez, A. L., Maya-Lopez, M., Pedraza-Chaverri, J. et al. (2014) The Janus faces of 3-hydroxykynurenine: Dual redox modulatory activity and lack of neurotoxicity in the rat striatum. Brain Research, vol. 1589, pp. 1–14. DOI: 10.1016/j.brainres.2014.09.034 (In English)
Danysz, W., Fadda, E., Wroblewski, J. T. et al. (1989) Kynurenate and 2-amino-5-phosphonovalerate interact with multiple binding sites of the N-methyl-D-aspartate-sensitive glutamate receptor domain. Neuroscience Letters, vol. 96, no. 3, pp. 340–344. (In English)
Davis, R. L., Kiger, J. A. (1981) dunce mutants of Drosophila melanogaster: Mutants defective in the cyclic AMP phosphodiesterase enzyme system. Journal of Cell Biology, vol. 90, no. 1, pp. 101–107. PMID: 6265472. DOI: 10.1083/jcb.90.1.101 (In English)
el-Defrawy, S. R., Boegman, R. J., Jhamandas, K., Beninger, R. J. (1986) The neurotoxic actions of quinolinic acid in the central nervous system. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, vol. 64, no. 3, pp. 369–375. PMID: 2939936. DOI: 10.1139/y86-060 (In English)
Fazio, F., Lionetto, L., Molinaro, G. et al. (2012) Cinnabarinic acid, an endogenous metabolite of the kynurenine pathway, activates type 4 metabotropic glutamate receptors. Molecular Pharmacology, vol. 81, no. 5, pp. 643–656. PMID: 22311707. DOI: 10.1124/mol.111.074765 (In English)
Ferre, J. (1983) Accumulation of kynurenic acid in the “cinnabar” mutant of Drosophila melanogaster as revealed by thin-layer chromatography. Insect Biochemistry, vol. 13, no. 3, pp. 289–294. DOI: 10.1016/0020-1790(83)90051-3 (In English)
Figon, F., Casas, J. (2019) Ommochromes in invertebrates: Biochemistry and cell biology. Biological Reviews, vol. 94, pp. 156–183. DOI: 10.1111/brv.12441 (In English)
Flieger, J., Święch-Zubilewicz, A., Śniegocki, T. et al. (2018) Determination of tryptophan and its major metabolites in fluid from the anterior chamber of the eye in diabetic patients with cataract by liquid chromotography mass spectrometry (LC-MS/MS). Molecules, vol. 23, no. 11, article E3012. DOI: 10.3390/molecules23113012 (In English)
Foster, A. C., Vezzani, A., French, E. D., Schwarcz, R. (1984) Kynurenic acid blocks neurotoxicity and seizures induced in rats by the related brain metabolite quinolinic acid. Neuroscience Letters, vol. 48, no. 3, pp. 273–278. PMID: 6237279. DOI: 10.1016/0304-3940(84)90050-8 (In English)
Fuertig, R., Ceci, A., Camus, S. M. et al. (2016) LC–MS/MS-based quantification of kynurenine metabolites, tryptophan, monoamines and neopterin in plasma, cerebrospinal fluid and brain. Bioanalysis, vol. 8, no. 18, pp. 1903–1917. PMID: 27524289. DOI: 10.4155/bio-2016-0111 (In English)
Giorgini, F., Guidetti, P., Nguyen, Q. et al. (2005) A genomic screen in yeast implicates kynurenine 3-monooxygenase as a therapeutic target for Huntington disease. Nature Genetics, vol. 37, no. 5, pp. 526–531. PMID: 15806102. DOI: 10.1038/ng1542 (In English)
Green, E. W., Campesan, S., Breda, C. et al. (2012) Drosophila eye color mutants as therapeutic tools for Huntington disease. Fly (Austin), vol. 6, no. 2, pp. 117–120. PMID: 22634544. DOI: 10.4161/fly.19999 (In English)
Guidetti, P., Luthi-Carter, R. E., Augood, S. J., Schwarcz, R. (2004) Neostriatal and cortical quinolinate levels are increased in early grade Huntington’s disease. Neurobiology of Disease, vol. 17, no. 3, pp. 455–461. PMID: 15571981. DOI: 10.1016/j.nbd.2004.07.006 (In English)
Hilmas, C., Pereira, E. F., Alkondon, M. et al. (2001) The brain metabolite kynurenic acid inhibits alpha7 nicotinic receptor activity and increases non-alpha7 nicotinic receptor expression: Physiopathological implications. Journal of Neuroscience, vol. 21, no. 19, pp. 7463–7473. PMID: 11567036. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.21-19-07463.2001 (In English)
Howells, A. J., Summers, K. M., Ryall, R. L. (1977) Developmental patterns of 3-hydroxykynurenine accumulation in white and various other color mutants of Drosophila melanogaster. Biochemical Genetics, vol. 15, no. 11–12, pp. 1049–1059. PMID: 414739. DOI: 10.1007/bf00484496 (In English)
Iwahashi, H., Ishii, T., Sugata, R., Kido, R. (1988) Superoxide dismutase enhances the formation of hydroxyl radicals in the reaction of 3-hydroxyanthranilic acid with molecular oxygen. Biochemical Journal, vol. 251, no. 3, pp. 893–899. DOI: 10.1042/bj2510893 (In English)
Kamyshev, N. G. (1980) Lifetime and its relationship to motor activity in Drosophila mutants of the tryptophanxanthommatin metabolic pathway. Doklady Akademii nauk SSSR, vol. 253, no. 6, pp. 355–357. (In English)
Keleman, K., Kruttner, S., Alenius, M., Dickson, B. J.. (2007) Function of the Drosophila CPEB protein Orb2 in long-term courtship memory. Nature Neuroscience, vol. 10, no. 12, pp. 1587–1593. PMID: 17965711. DOI: 10.1038/nn1996 (In English)
Kessler, M., Terramani, T., Lynch, G., Baudry, M. (1989) A glycine site associated with N-methyl-D-aspartic acid receptors: Characterization and identification of a new class of antagonists. Journal of Neurochemistry, vol. 52, no. 4, pp. 1319–1328. PMID: 2538568. DOI: 10.1111/j.1471-4159.1989.tb01881.x (In English)
Lapin, I. P. (1973) Kynurenines as probable participants of depression. Pharmakopsychiatrie — Neuro-Psychopharmacologie, vol. 6, no. 6, pp. 273–279. PMID: 4604664. DOI: 10.1055/s-0028-1094391 (In English)
Lapin, I. P. (2004) Stress. Trevogi. Alkogolism. Depressii [Stress. Alarms. Alcoholism. Depression]. Saint Petersburg: DEAN Publ., 224 p. (In Russian)
Linzen, B. (1974) The tryptophan to ommochrome pathway in insects. Advances in Insect Physiology, vol. 10, pp. 117–246. (In English)
Lopatina, N. G., Chesnokova, E. G., Smirnov, V. B. et al. (2004) Kinureninoviy put’ obmena triptofana i ego znachenie v nejrofiziologii nasekomykh [Kynurenine pathway of tryptophan metabolism and its significance in neurophysiology of insects]. Entomologicheskoe obozrenie — Entomological Review, vol. 83, no. 1, pp. 3–22. (In Russian)
Lopatina, N. G., Zachepilo, T. G., Chesnokova, E. G., Savvateeva-Popova, E. V. (2011) Behavioral and molecular consequences of deficiency of endogenous kynurenines in honeybees (Apis mellifera L.). Neuroscience and Behavioral Physiology, vol. 41, no. 6, pp. 626–631. DOI: 10.1007/s11055-011-9465-y (In English)
Mangge, H., Becker, K., Fuchs, D., Gostner, J. M. (2014) Antioxidants, inflammation and cardiovascular disease. World Journal of Cardiology, vol. 6, no. 6, pp. 462–477. PMID: 24976919. DOI: 10.4330/wjc.v6.i6.462 (In English)
Miller, A. H., Haroon, E., Raison, C. L., Felger, J. C. (2013) Cytokine targets in the brain: Impact on neurotransmitters and neurocircuits. Depress Anxiety, vol. 30, no. 4, pp. 297–306. PMID: 23468190. DOI: 10.1002/da.22084 (In English)
Moroni, F., Russi, P., Lombardi, G. et al. (1988) Presence of kynurenic acid in the mammalian brain. Journal of Neurochemistry, vol. 51, no. 1, pp. 177–180. PMID: 3379401. DOI: 10.1111/j.1471-4159.1988.tb04852.x (In English)
Nikitina, E. A., Chernikova, D. A., Vasilieva, O. V. et al. (2018) Effekt vozdejstviya antioksidantov na formirovanie srednesrochnoj pamyati u mutanta cardinal Drosophila melanogaster [Effect of antioxidants on medium-term memory formation in Drosophila melanogaster cardinal mutant]. Biotekhnologiya — Biotechnology, vol. 34, no. 3, pp. 67–77. (In Russian)
Okuda, S., Nishiyama, N., Saito, H., Katsuki, H. (1996) Hydrogen peroxide-mediated neuronal cell death induced by an endogenous neurotoxin, 3-hydroxykynurenine. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 93, no. 22, pp. 12553–12558. DOI: 10.1073/pnas.93.22.12553 (In English)
Okuda, S., Nishiyama, N., Saito, H., Katsuki, H. (1998) 3-hydroxykynurenine, an endogenous oxidative stress generator, causes neuronal cell death with apoptotic features and region selectivity. Journal of Neurochemistry, vol. 70, no. 1, pp. 299–307. PMID: 9422375. DOI: 10.1046/j.1471-4159.1998.70010299.x (In English)
Oxenkrug, G. F. (2015) Increased plasma levels of xanthurenic and kynurenic acids in type 2 diabetes. Molecular Neurobiology, vol. 52, no. 2, pp. 805–810. PMID: 26055228. DOI: 10.1007/s12035-015-9232-0 (In English)
Oxenkrug, G., van der Hart, M., Summergrad, P. (2015) Elevated anthranilic acid plasma concentrations in type 1 but not type 2 diabetes mellitus. Integrative Molecular Medicine, vol. 2, no. 5, pp. 365–368. PMID: 26523229. DOI: 10.15761/IMM.1000169 (In English)
Parrott, J. M., O’Connor, J. C. (2015) Kynurenine 3-monooxygenase: An influential mediator of neuropathology. Frontiers in Psychiatry, vol. 6, article 116. PMID: 26347662. DOI: 10.3389/fpsyt.2015.00116 (In English)
Pearson, S. J., Meldrum, A., Reynolds, G. P. (1995) An investigation of the activities of 3-hydroxykynureninase and kynurenine aminotransferase in the brain in Huntington’s disease. Journal of Neural Transmission: General Section, vol. 102, no. 1, pp. 67–73. DOI: 10.1007/BF01276566 (In English)
Quinn, W. G., Harris, W. A., Benzer, S. (1974) Conditioned behavior in Drosophila melanogaster. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 71, no. 3, pp. 708–712. PMID: 4207071. DOI: 10.1073/pnas.71.3.708 (In English)
Raison, C. L., Dantzer, R., Kelley, K. W. et al. (2010) CSF concentrations of brain tryptophan and kynurenines during immune stimulation with IFN-alpha: Relationship to CNS immune responses and depression. Molecular Psychiatry, vol. 15, no. 4, pp. 393–403. PMID: 19918244. DOI: 10.1038/mp.2009.116 (In English)
Ryall, R. L., Howells, A J. (1974) Ommochrome biosynthetic pathway of Drosophila melanogaster: Variations in levels of enzyme activities and intermediates during adult development. Insect Biochemistry, vol. 4, no. 1, pp. 47–61. DOI: 10.1016/0020-1790(74)90041-9 (In English)
Sakai, T., Tamura, T., Kitamoto, T., Kidokoro, Y. (2004) A clock gene, period, plays a key role in long-term memory formation in Drosophila. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 101, no. 45, pp. 16058–16063. PMID: 15522971. DOI: 10.1073/pnas.0401472101 (In English)
Savvateeva, E. (1991) Kynurenines in the regulation of behavior in insects. Advances in Experimental Medicine and Biology, vol. 294, pp. 319–328. DOI: 10.1007/978-1-4684-5952-4_29 (In English)
Savvateeva, E., Popov, A., Kamyshev, N. et al. (2000) Age-dependent memory loss, synaptic pathology and altered brain plasticity in the Drosophila mutant cardinal accumulating 3-hydroxykynurenine. Journal of Neural Transmission, vol. 107, no. 5, pp. 581–601. PMID: 11072753. DOI: 10.1007/s007020070080 (In English)
Savvateeva-Popova, E. V., Popov, A. V., Heinemann, T., Riederer, P. (2003) Drosophila mutants of the kynurenine pathway as a model for ageing studies. Advances in Experimental Medicine and Biology, vol. 527, pp. 713–722. DOI: 10.1007/978-1-4615-0135-0_84 (In English)
Savvateeva-Popova, Е. V., Nikitina, E. A., Medvedeva, А. V. (2015) Neurogenetics and neuroepigenetics. Russian Journal of Genetics, vol. 51, no. 5, pp. 518–528. DOI: 10.1134/S1022795415050075 (In English)
Schwarcz, R., Bruno, J. P., Muchowski, P. J., Wu, H. Q. (2012) Kynurenines in the mammalian brain: When physiology meets pathology. Nature Review Neuroscience, vol. 13, no. 7, pp. 465–477. PMID: 22678511. DOI: 10.1038/nrn3257 (In English)
Siegel, R. W., Hall, J. C. (1979) Conditioned responses in courtship behavior of normal and mutant Drosophila. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 76, no. 7, pp. 3430–3434. PMID: 16592682. DOI: 10.1073/pnas.76.7.3430 (In English)
Stone, T. W. (1991) Kynurenine and glycine enhance neuronal sensitivity to N-methyl-D-aspartate. Life Science, vol. 48, no. 8, pp. 765–772. PMID: 1994184. DOI: 10.1016/0024-3205(91)90091-o (In English)
Summers, K. M., Howells, A J., Pyliotis, N. A. (1982) Biology of eye pigmentation in insects. Advances in Insect Physiology, vol. 16, pp. 119–166. DOI: 10.1016/S0065-2806(08)60153-8 (In English)
Turski, W. A., Nakamura, M., Todd, W. P. et al. (1988) Identification and quantification of kynurenic acid in human brain tissue. Brain Research, vol. 454, no. 1–2, pp. 164–169. PMID: 3409000. DOI: 10.1016/0006-8993(88)90815-3 (In English)
Valko, M., Leibfritz, D., Moncol, J. et al. (2007) Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease. International Journal of Biochemistry & Cell Biology, vol. 39, no. 1, pp. 44–84. PMID: 16978905. DOI: 10.1016/j.biocel.2006.07.001 (In English)
Wang, J., Simonavicius, N., Wu, X. et al. (2006) Kynurenic acid as a ligand for orphan G protein-coupled receptor GPR35. Journal of Biological Chemisty, vol. 281, no. 31, pp. 22021–22028. PMID: 16754668. DOI: 10.1074/jbc.M603503200 (In English)
Widner, B., Leblhuber, F., Walli, J. et al. (2000) Tryptophan degradation and immune activation in Alzheimer’s disease. Journal of Neural Transmission, vol. 107, no. 3, pp. 343–353. PMID: 10821443. DOI: 10.1007/s007020050029 (In English)
Widner, B., Leblhuber, F., Fuchs, D. (2002) Increased neopterin production and tryptophan degradation in advanced Parkinson’s disease. Journal of Neural Transmission, vol. 109, no. 2, pp. 181–189. PMID: 12075858. DOI: 10.1007/s007020200014 (In English)
Wiley, K., Forrest, H. S. (1981) Terminal synthesis of xanthommatin in Drosophila melanogaster. IV. Enzymatic and nonenzymatic catalysis. Biochemical Genetics, vol. 19, no. 11–12, pp. 1211–1221. PMID: 6802132. DOI: 10.1007/bf00484574 (In English)
Winbush, A., Reed, D., Chang, P. L. et al. (2012) Identification of gene expression changes associated with long-term memory of courtship rejection in Drosophila males. G3 (Bethesda), vol. 2, no. 11, pp. 1437–1445. PMID: 23173095. DOI: 10.1534/g3.112.004119 (In English)
Wonodi, I., Schwarcz, R. (2010) Cortical kynurenine pathway metabolism: A novel target for cognitive enhancement in schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, vol. 36, no. 2, pp. 211–218. PMID: 20147364. DOI: 10.1093/schbul/sbq002 (In English)
Zakharov, G. A., Zhuravlev, A. V., Payalina, T. L. et al. (2012) The effect of mutations of the kynurenine pathway of tryptophan metabolism on locomotor behavior and gene expression in glutamatergic and cholinergic systems of D. melanogaster. Russian Journal of Genetics: Applied Research, vol. 2, no. 2, pp. 197–204. DOI: 10.1134/S2079059712020141 (In English)
Zhuravlev, A. V., Zakharov, G A., Shchegolev, B. F., Savvateeva-Popova, E. V. (2012) Stacking interaction and its role in kynurenic acid binding to glutamate ionotropic receptors. Journal of Molecular Modelling, vol. 18, no. 5, pp. 1755–1766. PMID: 21833825. DOI: 10.1007/s00894-011-1206-1 (In English)
Zhuravlev, A. V., Nikitina, E. A., Savvateeva-Popova, E. V. (2015) Obuchenie i pamyat’ u drozofily: fiziologo-geneticheskie osnovy [Education and memory in Drosophila: Physiological and genetic bases]. Uspekhi fiziologicheskikh nauk, vol. 46, no. 1, pp. 76–92. (In Russian)
Zhuravlev, A. V., Zakharov, G. A., Shchegolev, B. F., Savvateeva-Popova, E. V. (2016) Antioxidant properties of kynurenines: Density functional theory calculations. PLOS Computational Biology, vol. 12, no. 11, article e1005213. DOI: 10.1371/journal.pcbi.1005213 (In English)
Zhuravlev, A. V., Vetrovoy, O. V., Savvateeva-Popova, E. V. (2018) Enzymatic and non-enzymatic pathways of kynurenines’ dimerization: The molecular factors for oxidative stress development. PLOS Computational Biology, vol. 14, no. 12, article e1006672. DOI: 10.1371/journal.pcbi.1006672 (In English)
Кинуреновая кислота — обзор
5 Путь TRYCAT, ЦНС и соматизация
В отличие от KY, KA имеет очень ограниченную способность преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) (Németh et al., 2005) . Таким образом, пул KY в головном мозге увеличивается за счет пересечения BBB в ситуациях, когда индуцируется периферическая IDO, вызывая нейротоксическую среду в мозге (Guillemin et al., 2001). Это может привести к усилению образования QA и, следовательно, к усилению провоспалительных реакций, апоптозу нейронов и нейровозбуждающим, нейротоксическим и нейродегенеративным эффектам (Braidy, Grant, Adams, Brew, & Guillemin, 2009; Guillemin et al., 2000; Маес, Михайлова, Руйтер, Кубера и Босманс, 2007). Конечно, данные о пониженных уровнях КА в плазме при соматизации не могут быть перенесены в мозг. Но если активность фермента KAT будет снижена, это может повлиять на функции мозга. KY оказывает анксиогенное действие как на животных (Lapin, 1996; Vécsei & Beal, 1990), так и на людей (Orlikov, Prakh’e, & Ryzhov, 1990; Orlikov & Ryzov, 1991). КА, с другой стороны, имеет анксиолитический фармакологический профиль (Lapin, 1998; Schmitt, Graeff, & Carobrez, 1990).Поскольку KA в высокой концентрации является единственным эндогенным антагонистом NMDAR, пониженный KA может привести к активации NMDA, например, при воспалительных состояниях, что, в свою очередь, может привести к утрате эксайтотоксических нейронных клеток (Sapko et al., 2006 ; Шварц, Во время, Фриз и Бил, 1990). КА также противодействует α-амино-3-гидроксил-5-метил-4-изоксазолпропионатным и каинатным рецепторам (Hilmas et al., 2001), модулирует экспрессию α4β2 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChR) и действует как антагонист. α7-нАХР (Han, Cai, Tagle, & Li, 2010; Németh et al., 2005). α4β2-nAChR участвуют в восприятии, познании и эмоциях (Picciotto et al., 1995), тогда как α7-nAChRs модулируют возбуждение коры и когнитивные процессы (Boess et al., 2007).
Широко распространено мнение, что индуцированный стрессом кортизол увеличивает TDO астроцитов и нейронов. Генетическая, эпигенетическая и / или локальная среда, ингибирующая регуляцию KAT-II, может увеличивать соотношение KY / KA. Увеличение KY может активировать арилуглеводородный рецептор (AHr) в микроглии, как недавно было показано в контексте опухолей головного мозга (Opitz et al., 2011). Активация AHr увеличивает IDO во многих периферических клетках, и эффекты KY и KA необходимо тестировать в микроглии. AHr, цитокин или IFNγ-индуцированные IDO и QA в периферических клетках и, возможно, микроглии повышают возбуждающую активность NMDAR, причем эксайтотоксичность проявляется при более высоких концентрациях. Однако это может быть существенно модулировано вариациями пиколиновой кислоты (PA), другого TRYCAT, обычно индуцируемого QA. PA через хелатирование цинка предотвращает эксайтотоксические эффекты QA, вызывая возбуждающие эффекты.Высвобождение QA микроглии также будет модулировать ответы астроцитов, включая повышение уровня IL-1β (Ting, Brew, & Guillemin, 2009). Если бы уровень IL-1β в астроцитах действительно увеличивался за счет индукции инфламмасом, то PA предотвратил бы это. Хелаторы цинка, такие как PA, ингибируют паннексин-1 в астроцитах, предотвращая индукцию воспаления астроцитов (Silverman et al., 2009). PA и соотношение PA / QA могут, следовательно, играть решающую роль во взаимодействиях глии, которые имеют решающее значение для воспалительного ответа, нейрональной активности и проницаемости гематоэнцефалического барьера (BBBp).Активация мю-опиоидных рецепторов является ранним событием в увеличении BBBp (Ting, Cushenberry, Friedman, & Loh, 1997), и это может иметь отношение к влиянию периферических иммунных клеток и воспалительных факторов на процессинг в определенных участках ЦНС.
Медиаторы воспаления положительно коррелируют с исходным потенциалом связывания региональных мю-опиоидных рецепторов и с активацией мю-опиоидной системы, вызванной печалью, в субгенуальной передней поясной извилине, вентральных базальных ганглиях и миндалевидном теле (Prossin et al., 2011). Помимо роли в регуляции прикрепления, мю-опиоидный рецептор ингибирует путь цАМФ / PKA (Talbot et al., 2010). Ингибирование пути цАМФ будет снижать уровни индукции TDO астроцитов и нейронов с одновременным воздействием на регуляцию циркадных генов (Luchowska et al., 2009; Zhang et al., 2011). Неизвестно, оказывают ли циркадные гены какое-либо дифференциальное влияние на путь TRYCAT, включая KAT-II, и отношения KY / KA и KY / триптофан. Это может указывать на роль мю-опиоидных рецепторов через ингибирование Gi и цАМФ в координированной регуляции циркадных генов и пути TRYCAT.Это важно для исследования, поскольку оно связано с данными о расстройствах настроения, показывающими изменения в мю-опиоидных рецепторах, циркадных генах и пути TRYCAT (Luchowska et al., 2009; Prossin et al., 2011; Soria et al., 2010). ). Повышенный KY может увеличить нейротоксичность и, возможно, увеличить IDO и QA микроглии за счет активации AHr. AHr сильно регулируется циркадным ритмом (Mukai, Lin, Peterson, Cooke, & Tischkau, 2008; Mukai & Tischkau, 2007), что позволяет предположить, что циркадные изменения в глии повлияют на уровни IDO, QA и PA в микроглии.Стресс из-за повышения уровня кортизола может увеличить транскрипцию мю-опиоидных рецепторов, и это может еще больше увеличить соотношение KY / KA. Что касается того, вызывает ли раннее невосприимчивое воспитание, возможно, параллельно с хроническим непредсказуемым легким стрессом (CUMS) изменения медиаторов воспаления, мю-опиоидного рецептора и пути TRYCAT, то еще предстоит полностью исследовать его значение для ранней этиологии и текущих изменений. , соматизация.
Вышесказанное предполагает некоторые параллели в раннем развитии с эффектами CUMS.CUMS снижает KA и увеличивает нейротоксические TRYCAT, например QA, в миндалине (Laugeray et al., 2011) и может объяснять механизмы, опосредующие повышенный QA в микроглии в субгенуальной передней поясной извилине в образце депрессивного суицида (Steiner et al. , 2011). Параллели ли нерегулярное воспитание и небезопасная привязанность с CUMS, предполагая решающую роль вариаций пути TRYCAT, определяющих этиологию соматизации? Если это так, изменения в миндалине могут иметь решающее значение. Миндалевидное тело может быть ключевым участком, поскольку оно созревает раньше, чем другие области мозга, и оказывает мощное влияние на развитие коры и на мотивационные выходы через соединение прилежащего ядра / вентральной тегментальной области (NA / VTA) (Anderson, 2011; McGinty & Grace). , 2009a; Salm et al., 2004). Это может иметь отношение к концептуализации привязанности как средства регулирования поведения, связанного с целью. Слой V префронтальной коры (ПФК) и передней поясной извилины является основным выходным слоем и является слоем с наибольшими изменениями при расстройствах настроения. После очень ранних проекций во все слои коры, проекции миндалины втягиваются, оставляя входы только в слои II и V PFC. Взаимодействуют ли повышенные мю-опиоидные рецепторы и соотношения QA / KA и KY / KA в миндалевидном теле с аналогичными изменениями в передней части поясной извилины или управляют ими, изменяя способ обработки эмоций и устанавливая шаблоны для межличностных аффективных взаимодействий? Миндалевидное тело способно преодолевать влияние коры и гиппокампа на мотивированные поведенческие выходы из соединения NA / VTA (McGinty & Grace, 2009b), предполагая, что смещения раннего развития в росте и активности миндалины будут координировать изменения в передней поясной извилине с усилением влияние миндалины на поведенческие выходы, мотивированные NA / VTA.Это предполагает изменение способа обработки эмоций, обусловленное ранним развитием, связывая небезопасную привязанность с более поздними психическими расстройствами, включая соматизацию. Миндалевидное тело и передняя часть поясной извилины также являются важными участками регуляции боли. Изменения в центральной эмоциональной обработке могут повлиять на то, как регулируется боль.
Кинурениновая кислота — это потенциальный биомаркер между диагнозом и ответом на лечение депрессии по результатам анализа метаболома
Участники
Все пациенты с БДР были в возрасте 25–75 лет и находились в острой фазе БДР.Они не принимали антидепрессанты в течение как минимум 1 месяца до включения в исследование, или их продолжительность лечения антидепрессантами составляла менее 5 дней. Их обследовали с использованием критериев DSM-IV для диагностики БДР и MINI-International Psychiatric Structural Interview. В исследование были исключены пациенты, у которых было диагностировано текущее или предыдущее психотическое расстройство, текущее или прошлое злоупотребление наркотиками, присутствует высокий риск суицида и тяжелое физическое заболевание. Также были исключены беременные или кормящие женщины и пациенты, которые принимали стабилизаторы настроения, нейролептики, стимуляторы центральной нервной системы или получали электросудорожную терапию в течение последних трех месяцев.Небольшое количество пациентов принимало лекарства для лечения соматических расстройств, а пять пациентов принимали гипотензивные препараты, но не было сопутствующей почечной дисфункции. В день забора крови степень тяжести депрессии на исходном уровне регистрировали с помощью 17-балльной шкалы HRSD.
Контрольная группа состояла из 88 здоровых добровольцев, которые были набраны из сообщества через газетные объявления и не имели в анамнезе психических или физических расстройств, беременности или каких-либо лекарств или добавок.Им было от 20 до 75 лет, и они дали предварительное письменное информированное согласие. Структурированные клинические интервью использовались для подтверждения того, что они не испытывали серьезных депрессивных эпизодов в прошлом году. Лица, у которых в анамнезе было биполярное расстройство или попытка самоубийства, или которым было трудно понять цели исследования или заполнить самоотчет о тяжелом психическом или физическом расстройстве, были исключены.
Эксперименты проводились в соответствии с соответствующими инструкциями и правилами.Комитет по этике Хиросимского университета в Японии одобрил данное исследование. Предварительное письменное информированное согласие было получено от всех участников.
Отбор образцов плазмы
Метаболиты плазмы получали, как описано ранее 14,38,39 . Всего 100 мкл (4 объема) ледяного метанола добавляли к 25 мкл плазмы для экстракции водорастворимых метаболитов. Раствор встряхивали, обрабатывали ультразвуком и центрифугировали (14000 г, , 4 ° C, 15 мин). Супернатанты собирали и хранили в 1.Микропробирки Eppendorf на 5 мл.
Для экстракции аминокислот добавляли 25 мкл плазмы 0,1 100 М хлорной кислоты (4 объема), встряхивали, обрабатывали ультразвуком, центрифугировали (14000 г , 4 ° C, 15 мин) и супернатант собирали в 1,5 мл. Пробирки Eppendorf. Для измерений на жидкостном хроматографе-масс-спектрометре (ЖХ-МС) полученный раствор разбавляли в десять раз каждой подвижной фазой и наносили 5 мкл раствора (эквивалент 0,1 мкл плазмы).
Анализ метаболитов
Метаболиты анализировали, как описано ранее 14,38,39 .Измерения ЖХ – МС проводили с использованием прибора LCMS 8060 (Shimazu, Япония) следующим образом: 14,38 . Для измерения различных водорастворимых метаболитов мы разделяли экстрагированный раствор на колонке Luna HILIC 200A (150 мм × 2,0 мм, 3 мм, Phenomenex). Подвижная фаза состояла из 10 мМ формиата аммония (A) и ацетонитрила: 10 мМ формиата аммония = 9: 1 (B). Программа градиентного элюирования была следующей: 0–2,5 мин, 100% B; 2,5–4 мин, 100–50% B; 4–7,5 мин, 50–5% B; 7,5–10 мин, 5% В; 10,1–12,5 мин, 100% B.Скорость потока составляла 0,3 мл / мин, а температура термостата колонки составляла 40 ° C.
Другой режим разделения был использован с колонкой ACQUITY BEH Amide (150 мм × 2,1 мм, 1,7 мм, вода). Подвижная фаза состояла из 10 мМ формиата аммония (A) и 10 мМ формиата аммония в ацетонитриле (B). Программа градиентного элюирования была следующей: 0–2 мин, 95% B; 2–5 мин, 100–50% B; 5–8 мин, 50% B; 8,1–11 мин, 95% B. Скорость потока составляла 0,4 мл / мин, а температура термостата колонки составляла 40 ° C. Параметры для режима положительной / отрицательной ионизации электрораспылением были следующими: расход сушильного газа 15 л / мин; расход газа небулайзера 3 л / мин; расход греющего газа 10 л / мин; температура границы раздела 300 ° C; Температура ДЛ 250 ° С; температура теплового блока 400 ° C; Газ CID, 270 кПа.
Для измерения аминокислот мы разделяли экстракционный раствор на аминокислотной колонке Intrada (100 мм × 3,0 мм, 3 мм, Imtakt). Подвижная фаза состояла из 100 мМ формиата аммония (A) и 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле (B). Программа градиентного элюирования была следующей: 0–3 мин, 75% B; 3–10 мин, 75–0% B; 10–12,5 мин, 0% B; 12,5–15 мин, 75% B. Скорость потока 0,5 мл / мин, температура термостата колонки 40 ° C. Параметры для режима положительной / отрицательной ионизации электрораспылением были следующими: расход сушильного газа 15 л / мин; расход газа небулайзера 3 л / мин; расход греющего газа 10 л / мин; температура границы раздела 300 ° C; Температура ДЛ 290 ° С; температура теплового блока 400 ° C; Газ CID, 270 кПа.
Статистический анализ
Мы провели сравнительный анализ между MDD и HC с помощью теста суммы рангов Вилкоксона для каждого метаболита, чтобы определить те из них, которые можно использовать для различения пациентов с HC. Мы использовали поправку FDR методом Бенджамини – Хохберга для контроля ошибок типа I. Кроме того, мы провели поиск прогностического биомаркера ответа на лечение примерно через 6 недель лечения с помощью корреляционного анализа (коэффициент Спирмена) для каждого метаболита. Значение p корреляционного анализа также было скорректировано FDR.Результат со скорректированным значением p менее 0,05 считался статистически значимым. Кроме того, мы выполнили множественный линейный регрессионный анализ для подтверждающих целей. В регрессионной модели ответ на лечение использовался как зависимая переменная, а пол, возраст, исходный уровень HRSD и уровень каждого метаболита использовались как независимые переменные. Мы оценили стандартизированные коэффициенты частичной регрессии (\ (\ widehat {\ beta} \)) для каждой независимой переменной и проверили их значимость.Анализы выполнялись с помощью MATLAB (версия 2018b, MathWorks, Inc.). Наконец, мы построили кривые ответа приемника-оператора для диагностических биомаркеров (классификация MDD и HC) и биомаркеров прогноза лечения (респондент против не отвечающего) и рассчитали чувствительность, специфичность, значение положительного прогноза (PPV) и отрицательное прогнозирование. значение (NPV) при пороговом значении наивысшей точности. ROC-анализ был выполнен с помощью программного обеспечения R (версия 4.0.2) и пакета ROCR 40 .
Актуальность альтернативных путей производства кинуреновой кислоты в головном мозге
Катаболизм триптофана приобрел большое значение в последние годы в связи с тем, что метаболиты, образующиеся во время этого процесса, с нейроактивными и окислительно-восстановительными свойствами, участвуют в физиологических и патологических процессах. События. Одним из этих метаболитов является кинуреновая кислота (KYNA), которая считается нейромодулятором, поскольку она может взаимодействовать с NMDA, никотиновыми и GPR35 рецепторами, среди прочего, модулируя высвобождение нейротрансмиттеров, таких как глутамат, дофамин и ацетилхолин.Производство кинуренината относится к кинурениновым аминотрансферазам. Однако при некоторых физиологических и патологических состояниях его высокая продукция не может быть объяснена только кинурениновыми аминотрансферазами. Этот обзор посвящен альтернативному механизму, посредством которого KYNA может производиться либо из D-аминокислот, либо с помощью других ферментов, таких как оксидаза D-аминокислот, или при участии свободных радикалов. Важно отметить, что повышение уровня KYNA в таких процессах, как развитие мозга, старение, нейродегенеративные заболевания и психические расстройства, которые имеют общие факторы, такие как окислительный стресс, воспаление, активация иммунного ответа и участие кишечной микробиоты, которые также могут быть связаны с альтернативными маршрутами производства KYNA.
1. Кинуреновая кислота (KYNA)
Основной путь катаболизма триптофана (Trp) проходит через кинурениновый путь (KP), где конечным продуктом является образование никотинамидадениннуклеотида (NAD +) de novo. НАД + играет важную роль в метаболизме и гомеостазе клеточной энергии. Нарушение соотношения НАД + / НАДН связано с митохондриальными нарушениями, старением и возрастными заболеваниями [1]. У людей, по оценкам, 95% Trp катаболизируется через KP [2]. Наряду с этим путем вырабатываются некоторые нейроактивные метаболиты.Одним из них является кинуреновая кислота (KYNA), которая считается естественным антагонистом коагонистического сайта глицина-B рецептора N-метил-D-аспартата (NMDAr). Однако высокие микромолярные концентрации KYNA необходимы для блокирования функций NMDAr [3–6]. Кроме того, рецепторы AMPA могут конкурентно ингибироваться KYNA в миллимолярных концентрациях, но на уровнях от наномолярных до микромолярных, KYNA индуцирует их содействие посредством аллостерической модуляции [7]. KYNA может также неконкурентно ингибировать α 7-никотиновых рецепторов ( α 7-nAChR; IC 50 ~ 7 μ M), которые могут связываться с α -бунгаротоксином, наиболее распространенным в головном мозге [5, 8, 9].В физиологических условиях было высказано предположение, что α 7-нАХР являются первичной эндогенной мишенью для KYNA [10–12]. Благодаря тому, что KYNA может взаимодействовать с NMDAr, α 7-nAChR и AMPAr [9,13,14], и поскольку его уровни вторично влияют на внеклеточные концентрации глутамата, дофамина, ацетилхолина и γ, считается, что -аминомасляная кислота (ГАМК) как нейромодулятор [10–19]. Важно отметить, что все эти рецепторы и нейротрансмиттеры критически вовлечены в процесс развития нервной системы, пластичности, познания, поведения и памяти, среди прочего [20].
С другой стороны, было показано, что рецептор, связанный с G-белком (GPR35), активируется KYNA [21]. Стимуляция этого рецептора связана с регуляцией возбудимости нейронов и высвобождением медиатора, поскольку активация GPR35 вызывает ингибирование кальциевых каналов N-типа в симпатических нейронах крыс [22, 23]. Влияние KYNA на уровни глутамата и снижение возбуждающей передачи также может быть связано со способностью KYNA активировать GPR35 [23, 24]. В связи с этим было высказано предположение, что взаимодействие KYNA с GPR35 снижает высвобождение провоспалительных цитокинов в клеточных линиях, что может быть связано с обезболивающими эффектами KYNA в воспалительных моделях [25, 26].Другой мишенью KYNA является арилуглеводородный рецептор (AHR), который считается ксенобиотическим рецептором [27], и его активация связана с подавлением клеточного иммунного ответа, способствующего канцерогенезу и росту опухоли [25, 27]. В частности, стимуляция AHR с помощью KYNA усиливает экспрессию IL-6, в силу чего KYNA рассматривается как фактор, участвующий в ускользании от опухолей через IL-6-зависимый путь иммунного надзора [27].
Наконец, KYNA может также взаимодействовать с активными формами кислорода (АФК) в химических комбинаторных системах, и это может приводить к снижению продукции АФК и перекисного окисления липидов, вызванного прооксидантами, в гомогенатах головного мозга крыс.Важно отметить, что это свойство KYNA-акцептора не зависит от его действия на NMDA и холинергические рецепторы [28].
Релевантность KYNA для мозга была экспериментально показана как во время развития, так и во взрослом возрасте. В связи с этим было обнаружено, что уровни KYNA выше в мозге плода [29–31] и снижаются в послеродовой период и во взрослом возрасте [31]. Однако во взрослом возрасте колебания уровней KYNA в головном мозге вызывают широкий спектр поведенческих и когнитивных изменений [18, 32, 33], а когда уровни KYNA в мозге снижаются, когнитивные процессы улучшаются у мышей и крыс [18, 34].Эти данные убедительно свидетельствуют о важной роли KYNA в процессе развития нервной системы и во взрослом возрасте.
Как упоминалось ранее, KYNA — это эндогенный метаболит с множеством мишеней (рис. 1), которые могут приводить к различным эффектам в зависимости от условий окружающей среды. До сих пор основная продукция KYNA приходилась на кинурениновые аминотрансферазы (KAT). Тем не менее, в таких случаях, как развитие нервной системы, старение, некоторые нейродегенеративные заболевания и психические расстройства, производство KYNA не может быть полностью объяснено только активностью кинуренинаминотрансферазы, но есть другие общие факторы, которые могут быть вовлечены в его производство.В этом обзоре мы сосредоточены на альтернативных механизмах, с помощью которых может быть произведен KYNA, поскольку они могут быть чрезвычайно важны при определенных условиях.
2. Кинуренин аминотрансфераза Канонический путь образования KYNA
Канонический путь образования KYNA лежит через кинурениновый путь кинурениновыми аминотрансферазами. Эти ферменты катализируют необратимое трансаминирование кинуренина с образованием KYNA. К настоящему времени описано 4 изофермента кинуренинаминотрансфераз.Все изоферменты являются пиридоксаль-5-фосфат-зависимыми и требуют в качестве соубстрата молекулы α -кетокислоты. KATs имеют низкое сродство к субстрату (приблизительно 1 мМ), так что скорость образования KYNA напрямую контролируется локальной доступностью кинуренина [35, 36]. Поскольку канонический путь является наиболее изученным, в литературе имеется множество обзоров об этих изоферментах [37, 38]. Здесь мы приводим таблицу с основными биохимическими характеристиками изоферментов кинуренинаминотрансферазы (Таблица 1).
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||